Shipka ra mắt trên truyền hình khi cô chỉ mới năm tháng tuổi với vai em bé trong bộ phim truyền hình chủ đề về bệnh viện, ER.[6] Cô cũng bắt đầu làm người mẫu in thương mại khi còn bé.[2]

Sau một số vai diễn trên truyền hình nhỏ, vai chính đầu tiên của cô là Sally Draper, con gái của nhân vật chính Don Draper, trong bộ phim truyền hình 2007-2015 Mad Men. Cô đã giành được vai sau hai lần thử vai.[7] Cô là một khách mời định kỳ cho ba mùa đầu tiên của chương trình, sau đó trở thành một loạt đều đặn trong mùa bốn.[3]

Là một phần không thể thiếu của Mad Men', cô đã giành được giải Screen Actors Guild Award for Outstanding Performance by an Ensemble in a Drama Series vào năm 2008 và 2009.[8]

Shipka đã nhận được lời khen ngợi cho màn trình diễn của cô trên Mad Men. Năm 2010, nhà phê bình người Mỹ gốc Hoa Austin, Dale Roe, đã gọi cô là ứng cử viên trong mơ của anh cho giải thưởng Primetime Emmy cho Nữ diễn viên khách mời xuất sắc trong một bộ phim truyền hình, viết: "Nữ diễn viên 10 tuổi này đã gây ảnh hưởng khi Sally Draper gặp rắc rối mùa trước Có vẻ kỳ lạ là cô ấy chỉ được nâng cấp thành sê-ri thường xuyên. Nếu Mad Men sắp làm việc của Shipka phải vật lộn với cuộc hôn nhân tan vỡ của cha mẹ và bước vào thời kỳ hỗn loạn trong thập niên 1960 đầy biến động vẫn còn tuyệt vời như trong phần ba, đây là một lá phiếu ước điều đó có thể trở thành sự thật trong năm tới." [9]

Năm 2014, Shipka được tạp chí Time bình chọn là một trong "25 thanh thiếu niên có ảnh hưởng nhất năm 2014".[10] Cùng năm đó, IndieWire đã đưa cô vào danh sách "20 diễn viên dưới 20 tuổi đáng xem".[11]

Shipka đóng vai chính trong Những bông hoa trên tầng áp mái (2014), và đóng vai chính (cùng với Emma Roberts) trong bộ phim kinh dị năm 2015 của Oz Perkins, The Blackcoat's Daughter.[12]

Năm 2017, cô đóng vai B.D. Hyman, con gái của Bette Davis, trong loạt phim truyền hình FX Feud: Bette và Joan.

Vào tháng 1 năm 2018, đã có thông báo rằng Shipka sẽ đóng vai chính Sabrina Spellman trong loạt phim Chilling Adventures of Sabrina của Netflix dựa trên loạt truyện tranh cùng tên.[1] Mùa đầu tiên được Netflix phát hành vào ngày 26 tháng 10 năm 2018.[13]

Shipka cũng đóng vai chính trong một bộ phim hài lãng mạn về Giáng sinh năm 2019 của đạo diễn Luke Snellin, Let It Snow, dựa trên cuốn tiểu thuyết cùng tên.[14] Quay phim chính bắt đầu vào tháng 2 năm 2019.[15]

Shipka tiếp theo đóng vai một thiếu niên khiếm thính đối diện với Stanley Tucci trong bộ phim kinh dị The Silence của John R. Leonetti, dựa trên cuốn tiểu thuyết kinh dị năm 2015 cùng tên của Tim Lebbon.[16] Netflix đã phát hành bộ phim vào ngày 10 tháng 4 năm 2019.[17] Shipka đã học ngôn ngữ ký hiệu của Mỹ cho vai diễn này. Leonetti khen ngợi màn trình diễn của cô ấy nói rằng "Cô ấy diễn xuất cùng với Stanley Tucci, và tin tôi đi, cô ấy còn hơn cả việc tự mình giữ lấy. Nó đang say mê ngắm nhìn cô ấy." [18]